Gli esordi di Luca Signorelli, nato a Cortona verso il 1450, restano ancora piuttosto nebulosi, data l'indisponibilità delle opere citate in proposito da alcuni documenti e dalla biografia vasariana. A confermare una formazione con Piero della Francesca sono comunque alcuni dipinti riferiti alla prima attività del maestro da Bernard Berenson (1926): la 'Madonna col Bambino e un angelo' del Museum of Fine Arts di Boston, il frammentario 'San Paolo' affrescato nel 1474, insieme con altre figure perdute, sulla Torre del Vescovo di Città di Castello, la 'Madonna col Bambino e angeli' della Christ Church Picture Gallery di Oxford e la 'Madonna col Bambino' della Galleria di Palazzo Cini a Venezia, detta 'Madonna Villamarina'.
Alla metà degli anni settanta, tuttavia, oltre a battere le strade pierfrancescane tra Arezzo e Urbino, Signorelli seppe aprirsi un nuovo orizzonte verso Siena. Lo attestano alcune scritture contabili dell'ospedale di Santa Maria della Scala, dalle quali risulta che, per tramite dello scultore Urbano da Cortona, egli aveva ottenuto la commissione di una tavola dal rettore Niccolò Ricoveri. Il dipinto, tuttavia, non piacque al committente, e Luca procedette a venderlo autonomamente, tanto che non sappiamo altro del suo destino. La notizia è nondimeno preziosa, perché testimonia una precoce relazione del Signorelli con l'ambiente artistico senese, e in particolare con l'ospedale di Santa Maria della Scala, allora impegnato nella ristrutturazione della chiesa della Santissima Annunziata. Un cantiere che vedeva coinvolti svariati maestri: oltre a Urbano da Cortona, che si era stabilito a Siena da tempo e doveva avere a cuore le fortune del giovane conterraneo Luca, vi era pure Francesco di Giorgio Martini, col quale Signorelli avrebbe condiviso molteplici esperienze nel corso della carriera.
Nel giro di un decennio Luca dovette dipingere pure la 'Madonna della Misericordia con i Santi Sebastiano e Bernardino da Siena' del Museo Diocesano di Pienza: una pala che proviene dalla chiesa di San Francesco e, dato il soggetto, sembra essere stata commissionata come talismano contro la peste, magari a valle dell'epidemia del 1478. Finora sottostimata a maturo lavoro di bottega, questa opera deve risalire in verità ai primi anni ottanta, quando Signorelli era ormai ben affermato nell'area della Val di Chiana, da cui Pienza non è lontana. Vi si riconosce infatti un profondo dialogo con la pittura di Bartolomeo della Gatta: il grande maestro con cui Signorelli affrescò nel 1482 la storia del 'Testamento e morte di Mosè' nella Cappella Sistina.